Основы структурного дизайна лекарственных веществ

Учебный план курса по выбору “Основы структурного дизайна лекарственных веществ” для студентов отделения фармации факультета фундаментальной медицины

Курс знакомит слушателей с разделом химии, предметом которого является поиск и создание лекарственных веществ, выявление взаимосвязи между строением химических соединений и их биологической активностью, а также решение обратной задачи: конструирование молекулярных структур, обладающих заданной активностью.

Основу курса составляет изложение базовых принципов выбора структур “соединений-лидеров” (структурных прототипов лекарственных веществ) и описание методов их направленной модификации с целью оптимизации различных свойств. В курсе даются начальные представления о методологии QSAR и молекулярном моделировании в ходе дизайна лекарственных веществ.

Преподаватели:

Доктор химических наук, профессор Зефирова Ольга Николаевна, кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова, e-mail: olgaz@org.chem.msu.ru, телефон (495)-939-12-43

Младший научный сотрудник Зефиров Николай Алексеевич, кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова, e-mail: kolaz92@gmail.com, телефон (495)-939-12-43

Содержание дисциплины

Темы лекций

Взаимосвязь структуры лекарства и его биологической мишени.

1. Основные теоретические положения о взаимосвязи структуры лекарства и его биологической мишени. Подходы к созданию структур веществ, нарушающих целостность клеточных мембран. Структурный дизайн лигандов ДНК.

2. Белки как мишени действия лекарственных веществ. Типы взаимодействий. Понятие о фармакофоре.

Соединение-лидер и представление об основных подходах к его оптимизации.

1. Понятие о соединении-лидере и оценка его «качества».

2. Стратегии поиска соединения-лидера. Тотальный скрининг. Комбинаторные библиотеки. Методы рационального дизайна. Виртуальный скрининг.

3. Подходы к созданию структур агонистов и антагонистов рецепторных белков.

4. Подходы к созданию структур ингибиторов ферментов.

5. Вариации структур соединений-лидеров для улучшения их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик.

Первичная модификация соединения-лидера.

1. Биоизостерическая замена.

2. Конформационное ограничение. Вариации кольцевых фрагментов.

3. Гомологизация. Создание винилогов, бензологов и т.п.

Введение в методологию QSAR. Начальные представления о молекулярном моделировании.

1. Количественные характеристики биологической активности. Представление о дескрипторах. Метод Ганча. Метод Фри–Вильсона.

2. Введение в молекулярное моделирование: пути оптимизации геометрии лиганда, силовые поля, визуализация физико-химических характеристик лиганда. Оптимизация белковой структуры. Молекулярный докинг.

Специфические приемы дизайна лекарственных веществ

1. Создание пептидомиметиков.

2. Создание пролекарств и биопредшественников.

3. Двойные лекарства и лекарства двойного действия.

4. Оптическая изомерия в дизайне лекарств.

Примеры современ­ных исследований в области дизайна структур лекарств

Примеры новых подходов к созданию структур веществ, обладающих антибактериальной, анальгетической, гормоноподобной и другими типами активности.

Литературная конференция с дискуссией.

Примерные темы семинарских занятий.

1. SAR и QSAR. Построение простейших корреляций структура – активность. Вычисление индексов Рандича, Винера и др.

2. Демонстрация некоторых приемов проведения автоматического докинга лиганда в модель белковой молекулы. Демонстрация некоторых приемов проведения автоматического виртуального скрининга структур сзаданной активностью.

3–4. Проведение Литературных конференций, на которых все студенты делают доклады по статьям из новейших номеров журнала Journal of Medicinal Chemistry по медицинской химии c выполнением домашнего задания по анализу закономерностей «структура – активность» в рядах аналогов соединения-лидера.

Литература

·         О.Н. Зефирова. Основные понятия и термины медицинской химии (под ред. акад. Н.С. Зефирова). Методическое пособие. М.:, Цифровичок, 2014.

·         The practice of medicinal chemistry. 4th edition (eds. C.G. Wermuth et al.). 2015, Academic Press, 902 pp.

·         G. Patrick. An introduction to medicinal chemistry. 6th edition, 2017, Oxford University Press, 912 pp.

·         Хёльтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное моделирование. Теория и практика. М.: Бином, 2013.

·         О.Н. Зефирова. Об истории возникновения и развития концепции изостеризма. Вестник Моск. Ун-та. 2002, т. 43, № 4. С 251–256.